Die Behandlung mit einem Progesteron-Nachahmer plus Antiöstrogen verlangsamt das Tumorwachstum bei Brustkrebspatientinnen

Eine neue, von Cambridge durchgeführte Studie ergab, dass ein Medikament, das das Hormon Progesteron nachahmt, krebshemmende Wirkung hat, wenn es zusammen mit einer konventionellen Antiöstrogenbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs angewendet wird.

Eine niedrige Dosis Megestrolacetat (eine synthetische Version von Progesteron) hat sich bereits als Behandlungsmethode erwiesen, die Patientinnen bei der Bewältigung von Hitzewallungen hilft, die mit Antiöstrogen-Brustkrebstherapien einhergehen, und könnte ihnen so dabei helfen, ihre Behandlung fortzusetzen. Die PIONEER-Studie hat nun gezeigt, dass die Zugabe von niedrig dosiertem Megestrol zu einer solchen Behandlung möglicherweise auch eine direkte krebshemmende Wirkung haben kann.

Etwa drei Viertel aller Brustkrebserkrankungen sind ER-positiv. Das bedeutet, dass in den Tumoren ein Molekül namens Östrogenrezeptor reichlich vorhanden ist, das sich von dem im Körper zirkulierenden Östrogen „ernährt“. Diesen Frauen werden in der Regel Antiöstrogene angeboten, Medikamente, die den Östrogenspiegel senken und so dem Krebs Östrogen entziehen und sein Wachstum hemmen. Eine Senkung des Östrogenspiegels kann jedoch zu Wechseljahrsbeschwerden führen, darunter Hitzewallungen, Gelenk- und Muskelschmerzen und möglicher Knochenschwund.

In der PIONEER-Studie wurden postmenopausale Frauen mit ER-positivem Krebs mit einem Antiöstrogen mit oder ohne dem Progesteron-Nachahmer Megestrol behandelt. Nach zweiwöchiger Behandlung verzeichneten diejenigen, die die Kombination erhielten, einen stärkeren Rückgang der Tumorwachstumsraten im Vergleich zu denjenigen, die nur mit einem Antiöstrogen behandelt wurden.

Obwohl zur Bestätigung der Ergebnisse noch weitere Arbeiten in größeren Patientengruppen und über einen längeren Zeitraum erforderlich sind, deuten Forscher der Universität Cambridge darauf hin, dass Megestrol dazu beitragen könnte, das Leben Tausender Frauen zu verbessern, bei denen Antiöstrogen-Medikamente unangenehme Nebenwirkungen haben und dazu führen können, dass einige Frauen die Einnahme der Medikamente abbrechen.

PIONEER wurde von Dr. Richard Baird von der Abteilung für Onkologie der Universität Cambridge und Honorary Consultant Medical Oncologist beim Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH) geleitet. Er sagte: „Im Großen und Ganzen sind Antiöstrogene im Vergleich zu einigen Chemotherapien sehr gute Behandlungen. Sie sind sanfter und werden gut vertragen, sodass Patienten sie oft über viele Jahre hinweg einnehmen. Bei einigen Patienten treten jedoch Nebenwirkungen auf, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Wenn Sie etwas über einen längeren Zeitraum einnehmen, können selbst scheinbar relativ geringfügige Nebenwirkungen große Auswirkungen haben.“

Einige ER-positive Brustkrebspatientinnen weisen auch hohe Konzentrationen eines anderen Moleküls auf, das als Progesteronrezeptor (PR) bekannt ist. Diese Patientengruppe spricht auch besser auf die Antiöstrogen-Hormontherapie an.

Um zu erklären, warum das so ist, haben Professor Jason Carroll und Kollegen vom Cancer Research UK Cambridge Institute anhand von Zellkulturen und Mausmodellen gezeigt, dass das Hormon Progesteron die Teilung ER-positiver Krebszellen stoppt, indem es ER indirekt blockiert. Dies führt zu einem langsameren Wachstum des Tumors. Als Mäusen, die mit einer Anti-Östrogen-Hormontherapie behandelt wurden, zusätzlich Progesteron verabreicht wurde, wuchsen die Tumore noch langsamer.

Professor Carroll, Co-Leiter des Precision Breast Cancer Institute, sagte: „Das waren sehr vielversprechende Laborergebnisse, aber wir mussten zeigen, dass dies auch bei Patientinnen der Fall war. Es gab Bedenken, dass die Einnahme einer Hormonersatztherapie – die hauptsächlich aus Östrogen und synthetischen Versionen von Progesteron (sogenannten Progestinen) besteht – das Tumorwachstum fördern könnte. Obwohl wir nicht mehr glauben, dass dies der Fall ist, bestehen immer noch Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Progesteron und Gestagenen bei Brustkrebs.“

Um herauszufinden, ob die gezielte Behandlung des Progesteronrezeptors in Kombination mit einem Antiöstrogen das Tumorwachstum bei Patienten verlangsamen könnte, entwickelten Dr. Baird und Professor Carroll die PIONEER-Studie, in der die Zugabe von Megestrol, einem Gestagen, zum Standard-Antiöstrogenmedikament Letrozol getestet wurde.

Insgesamt 198 Patienten wurden in zehn britischen Krankenhäusern, darunter dem Addenbrooke’s Hospital in Cambridge, rekrutiert und randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt: Eine Gruppe erhielt nur Letrozol; eine Gruppe erhielt täglich Letrozol zusammen mit 40 mg Megestrol; und die dritte Gruppe erhielt Letrozol plus eine viel höhere Tagesdosis Megestrol, 160 mg. In dieser „Window of Opportunity“-Studie wurde die Behandlung zwei Wochen lang vor der Operation zur Entfernung des Tumors durchgeführt. Der Anteil aktiv wachsender Tumorzellen wurde zu Beginn des Versuchs und dann noch einmal vor der Operation ermittelt.

In heute veröffentlichten Ergebnissen in Naturkrebszeigte das Team, dass die Zugabe von Megestrol die Fähigkeit von Letrozol, das Tumorwachstum zu blockieren, steigerte, mit vergleichbaren Effekten sowohl bei der 40-mg- als auch bei der 160-mg-Dosis.

In dem von uns untersuchten zweiwöchigen Zeitfenster führte die Zugabe eines Gestagens dazu, dass die Antiöstrogenbehandlung das Tumorwachstum wirksamer verlangsamte. Besonders erfreulich war, dass bereits die geringere Dosis den gewünschten Effekt zeigte.

Obwohl die höhere Progesteron-Dosis als Krebsmedikament zugelassen ist, kann sie auf lange Sicht Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Bluthochdruck haben. Aber nur ein Viertel der Dosis war genauso wirksam, und dies wäre mit weniger Nebenwirkungen verbunden. Aus früheren Studien wissen wir, dass eine niedrige Dosis Progesteron bei der Behandlung von Hitzewallungen bei Patienten unter Antiöstrogentherapie wirksam ist. Dies könnte die Wahrscheinlichkeit verringern, dass Patienten ihre Medikamente absetzen, und so dazu beitragen, die Ergebnisse bei Brustkrebs zu verbessern. Megestrol – das Medikament, das wir verwendet haben – ist patentfrei, was es zu einer kostengünstigen Option macht.“

Dr. Rebecca Burrell, gemeinsamer Erstautor vom Cancer Research UK Cambridge Institute und CUH

Da den Frauen in der Studie Megestrol nur über einen kurzen Zeitraum verabreicht wurde, sind Folgestudien erforderlich, um zu bestätigen, ob das Medikament über einen längeren Zeitraum die gleichen positiven Wirkungen mit geringeren Nebenwirkungen haben würde.

Die Forschung wurde vom Anticancer Fund finanziert, mit zusätzlicher Unterstützung von Cancer Research UK, Addenbrooke’s Charitable Trust und dem National Institute for Health and Care Research Cambridge Biomedical Research Centre.

Personalisierte und präzise Krebsbehandlungen bilden den Schwerpunkt der Pflege im zukünftigen Cambridge Cancer Research Hospital. Die für den Cambridge Biomedical Campus geplante Spezialeinrichtung wird weltweit führende Forscher der University of Cambridge und ihres Cancer Research UK Cambridge Centre sowie klinische Exzellenz des Addenbrooke’s Hospital unter einem Dach in einem brandneuen NHS-Krankenhaus vereinen.

Quellen: