Warum vielversprechende Mikrobiomtherapien bei Patienten selten wirken

Nach zwei Jahrzehnten gemischter klinischer Ergebnisse argumentieren Forscher, dass die Mikrobiomwissenschaft nicht gescheitert ist, sondern dass nur patientenspezifische, funktionsorientierte Strategien vielversprechende Laborforschungen in reale Therapien umwandeln können.

Studie: Vom Mikrobiom zum Metabolismus: Überbrückung einer zwei Jahrzehnte umfassenden Übersetzungslücke. Bildnachweis: Billion Photos/Shutterstock.com

Wie biologische Komplexität den klinischen Erfolg des Mikrobioms einschränkt

In einem aktuellen Perspektivartikel, veröffentlicht in Cell Metabolism, überprüfen Forscher die wissenschaftliche Literatur, um zu erklären, warum positive experimentelle Ergebnisse aus vorklinischen Studien selten in beobachtbare und dauerhafte klinische Vorteile umgewandelt werden. Die Autoren argumentieren, dass das Feld der Mikrobiom-Metabolismus-Forschung, anstatt isolierter Studien über Mikrobiome oder Metabolome, derzeit von einer „Dysbiose-Flut“ überwältigt wird – einer Reihe von Studien, die Darmbakterien mit Krankheiten in Verbindung bringen, hauptsächlich durch assoziative Beweise, ohne eine Kausalität zu etablieren.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die biologische Komplexität, insbesondere die Unterschiede zwischen relativ gut kontrollierten und reproduzierbaren Tierversuchen und den stark variablen menschlichen Patientensystemen, einen großen Beitrag zu der Übersetzungslücke zwischen Laboren und Kliniken darstellt, neben weiteren Hindernissen wie Designbeschränkungen der Studien, ökologischer Resilienz von Mikrobengemeinschaften, einem Mangel an standardisierten Biomarkern und regulatorischer Unsicherheit.

Die Autoren schlagen vor, dass die Etablierung von Kausalität zwar teuer und kompliziert sein kann, dass funktionelle Profilierung, personalisierte Medizin und Fortschritte in der künstlichen Intelligenz (KI) helfen könnten, diese Lücken im Laufe der Zeit zu überbrücken, anstatt sofortige Lösungen zu bieten.

Warum Dysbiose mit fast jeder Krankheit in Verbindung gebracht wird

Der Abschluss des Humangenomprojekts am 14. April 2003 entfachte globalen wissenschaftlichen Optimismus zur Heilung komplexer Krankheiten. Leider zeigte umfangreiche genetische Forschung in den folgenden zwei Jahrzehnten das Gegenteil; stattdessen verdeutlichte sie die polygenetische und systemische Natur der meisten chronischen Krankheiten, was die Suche nach alternativen Ansätzen anregte, die über reduktionistische, für alle passenden Modelle hinausgehen.

Ein wachsendes Interesse am menschlichen Mikrobiom hat gezeigt, dass Menschen 100 Mal mehr mikrobielle Gene als menschliche Gene beherbergen, von denen viele für das menschliche Leben unerlässlich sind. Im Gegensatz dazu sind andere mit chronischen Krankheiten verbunden, die mehrere Systeme betreffen. Diese Entdeckungen führten zu dem Konzept des „Holobionten“, der Idee, dass ein Mensch ein biomolekulares Netzwerk aus Wirt und Mikroben ist, die zusammenarbeiten.

Nachfolgende Forschungen haben zunehmend „Dysbiose“ in Verbindung gebracht, eine Störung der Mikrobengemeinschaft, mit Zuständen, die von Fettleibigkeit und Diabetes bis hin zu Autismus und Krebs reichen. Tierstudien legen nahe, dass die Korrektur dieser Dysbiose durch Mikrobiota-Transplantation oder -Ergänzung erhebliche physiologische Vorteile mit sich bringen könnte; diese Ergebnisse werden jedoch selten in dauerhafte oder reproduzierbare klinische Vorteile in menschlichen klinischen Umgebungen übersetzt, insbesondere bei chronischen Stoffwechselkrankheiten.

Ebenso hat die Wissenschaft zwar zahllose statistische Verbindungen zwischen bestimmten Bakterien und Krankheiten identifiziert, die Bestimmung, ob diese Mikroben die Krankheit verursachen oder nur Nebenwirkungen, eine Folge der Krankheit, der Behandlung, der Medikamenteneinnahme oder breiterer Lebensstilfaktoren sind, bleibt eine bedeutende Herausforderung.

Wie Forscher Mikrobiom-Interventionen über Krankheiten hinweg neu bewerten

Dieser Perspektivartikel zielt darauf ab, diese „Übersetzungslücken“ zu adressieren, indem er zwei Jahrzehnte der Forschung überprüft, die den Zeitraum von etwa 2005 bis 2025 umfasst, einschließlich Tierversuchen, menschlichen Kohortenstudien und klinischen Studien, die hauptsächlich metabolische Störungen betreffen, und zieht illustrative Beispiele aus immunologischen, neurologischen und onkologischen Kontexten heran. Die Autoren diskutieren Beweise, die eine Vielzahl von Krankheitskontexten abdecken, während sie den Schwerpunkt auf die metabolische Gesundheit legen.

Die Studie untersucht konzeptionell vier Hauptkategorien von mikrobiombasierten Interventionen:

1. Stuhl-Mikrobiota-Transplantation (FMT), bei der Stuhl von einem gesunden Spender an einen Patienten übertragen wird.

2. Probiotika, lebende nützliche Bakterien.

3. Präbiotika, diätetische Fasern.

4. Postbiotika, bioaktive Verbindungen, die von Bakterien produziert oder aus inaktivierten Mikroben gewonnen werden.

Die Analyse übernimmt einen systembiologischen Rahmen und vergleicht eng kontrollierte experimentelle Tierversuche mit der ökologischen und physiologischen Komplexität menschlicher Systeme, um zu verstehen, warum klinische Wirksamkeit oft inkonsistent, anstatt vollständig abwesend ist, und warum bescheidene Effekte in kurzfristigen Studien sich möglicherweise nicht auf die klinische Praxis in der realen Welt übertragen lassen.

Warum biologische Variabilität universelle Behandlungen untergräbt

Die Perspektive identifiziert die biologische Komplexität als zentrales Hindernis zur Überbrückung der Übersetzungslücke. In experimentellen Mausmodellen sind Genetik, Ernährung und Umgebung standardisiert. Im Gegensatz dazu variieren diese Faktoren bei Menschen erheblich, was zu inkonsistenten oder bescheidenen Ergebnissen in klinischen Studien führt, insbesondere wenn Interventionen über kurze Zeiträume getestet werden, obwohl lebenslange Krankheiten im Fokus stehen.

Die Autoren heben drei große Herausforderungen für die klinische Wirksamkeit hervor, sowie aufkommende Strategien, die helfen könnten, sie zu überwinden:

Der „One-Size-Fits-All“-Fehlschluss

Generische Interventionen funktionieren selten, weil menschliche Mikrobiome sowohl in ihrer Zusammensetzung als auch in ihrer Funktion einzigartig sind. Zum Beispiel hat sich gezeigt, dass FMT die Insulinempfindlichkeit bei Männern mit metabolischem Syndrom vorübergehend verbessert, jedoch keinen Gewichtsverlust oder konsistente, langanhaltende metabolische Veränderungen bewirkt, sobald diätetische, ökologische und Wirtsfaktoren wieder eingeführt werden.

Funktion über Taxonomie

Die Mikrobiomforschung hat sich oft darauf konzentriert, welche Bakterien vorhanden sind, anstatt auf deren Taxonomie und was sie tun, insbesondere ihre Funktion. Die Perspektive hebt funktionelle Redundanz hervor, wo verschiedene Bakterienarten dieselben metabolischen Aufgaben erfüllen können. Sie schlägt vor, dass effektive Behandlungen mikrobiellen Stoffwechselwege und Wirt-Mikrobe-Interaktionen anvisieren müssen, anstatt sich ausschließlich auf die Namen von Bakterien oder deren relative Häufigkeit zu konzentrieren, was oft nicht über Kohorten hinweg reproduziert werden kann.

Die Grenzen von Probiotika und Präbiotika

Traditionelle Probiotika wie Lactobacillus-Arten haben in klinischen Studien nur bescheidene Effekte gezeigt, die oft auf spezifische Untergruppen von Patienten beschränkt sind. Neuere Kandidaten wie Akkermansia muciniphila zeigen in Tiermodellen vielversprechende Ergebnisse zur Verbesserung der metabolischen Gesundheit; jedoch bleibt die Validierung beim Menschen auf frühe Phasen beschränkt, mit größeren Studien, die noch benötigt werden, um Langlebigkeit und Verallgemeinerbarkeit zu etablieren.

Ähnlich werden Präbiotika oft als generische Ballaststoffpräparate vermarktet, doch ihre Wirksamkeit hängt stark von dem Ausgangsmikrobiom des Nutzers ab. Wenn die spezifischen Mikroben, die erforderlich sind, um einen bestimmten Ballaststoff zu metabolisieren, nicht vorhanden sind oder in geringer Menge vorhanden sind, kann die Präbiotika-Ergänzung reduzierte oder stark variable Vorteile bringen, teilweise aufgrund ökologischer Einschränkungen, Kreuzfütterungsdynamiken und interindividueller Variabilität.

Die Rolle von KI und Multi-Omics

Maschinenlernmodelle können Multi-Omics-Daten integrieren, die Genetik, mikrobielle Merkmale, Metaboliten, klinische Marker und Lebensstilvariablen kombinieren, um vorherzusagen, welche Personen wahrscheinlicher auf bestimmte Interventionen ansprechen. Beispielsweise haben KI-gestützte Modelle gezeigt, dass sie eine verbesserte Vorhersage von Blutzuckerreaktionen nach Mahlzeiten bieten, im Vergleich zu kalorienbasierten Ansätzen, indem sie Merkmale des Mikrobioms integrieren. Die Autoren betonen jedoch, dass diese Ansätze größtenteils prädiktiv und explorativ bleiben und umfangreiche Validierung, Transparenz und Tests in der realen Welt erfordern, bevor sie routinemäßig in der klinischen Praxis verwendet werden können.

Wie Präzisionsmedizin Mikrobiomtherapien ermöglichen könnte

Die Perspektive schlussfolgert, dass die Übersetzungslücke in mikrobiombasierten Interventionen die Schwierigkeiten widerspiegelt, von assoziationsfesten Dysbiose-Studien zu kausalen, funktional fundierten Mechanismen überzugehen, und nicht ein Versagen der Mikrobiomwissenschaft selbst ist. Diese Lücke entsteht aus der Konvergenz von biologischer Komplexität, ökologischer Resilienz, methodologischer Variabilität und regulatorischer Ambiguität, die die Skalierbarkeit ansonsten überzeugender vorklinischer Erkenntnisse einschränken. Die Kausalität nachzuweisen bleibt schwierig und teuer, oft der Verlust- und Gewinnfunktionen in komplexen Experimenten über mehrere Modelle und Kohorten erforden.

Die Autoren argumentieren, dass die Zukunft des Feldes in der Präzisionsmedizin liegt, bei der Patienten in Ansprcher und Nicht-Ansprcher auf der Basis funktioneller Biomarker, standardisierter Methodologien und sorgfältig validierter KI-Tools klassifiziert werden.

Indem sie sich auf die mikrobielle Funktion anstatt auf erschöpfende Spezieskataloge zu konzentrieren und die biologische Komplexität zu akzeptieren, anstatt sie zu vereinfachen, könnte das Feld allmählich zwei Jahrzehnte der Mikrobiomforschung in zuverlässige, kontextbewusste und klinisch bedeutende Strategien verwandeln.

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Quellen: