Eine Chemotherapie kann HIV-infizierte T-Zellen reduzieren

Fortschritte in der HIV/AIDS-Forschung, Arzneimittelentwicklung und klinischen Praxis seit den 1980er Jahren haben es Menschen mit HIV ermöglicht, ein langes, produktives Leben zu führen und das Virus auf nicht nachweisbarem Niveau unter Kontrolle zu halten und nicht übertragbar zu machen, solange die Therapie aufrechterhalten wird. Eine Heilung – die vollständige Befreiung des Körpers vom Virus – wurde jedoch nur bei einer Handvoll Patienten dokumentiert, die sich einer komplexen und risikoreichen Knochenmarktransplantation wegen lebensbedrohlicher Blutkrebserkrankungen wie Leukämie oder Lymphom unterzogen.

In einem heute in der veröffentlichten Artikel Zeitschrift für klinische Untersuchung (JCI) berichten Forscher von Johns Hopkins Medicine, dass sie möglicherweise einen ersten Schritt in Richtung einer praktischeren HIV-Heilung getan haben. Die Forscher – in einer Studie, die größtenteils mit Bundesmitteln durchgeführt wurde – konzentrierten sich auf einen Patienten, der sich einer Krebsbehandlung unterzog und auch mit HIV lebte, bei dem nach der Chemotherapie eine signifikante Verringerung der Anzahl der CD4+ T-Immunzellen auftrat, die ein HIV-Provirus enthielten – ein Schlüsselfaktor für die Fähigkeit von HIV, im Körper zu persistieren.

Bei einer Person mit HIV werden Proviren – Stränge der HIV-DNA – typischerweise in das T-Zell-Genom integriert und werden zu einem dauerhaften Bestandteil der genetischen Ausstattung der Zelle. Diese Integration ermöglicht die Weitergabe des Provirus an Tochter-T-Zellen, wenn sich die Elternzelle teilt – ein Prozess, der als klonale Expansion HIV-infizierter T-Zellen bekannt ist.

Im Laufe der Zeit führt die klonale Expansion zu einem Anstieg der Häufigkeit infizierter Zellen bei einem Patienten. Die Proviren in Tochter-T-Zellen können inaktiv bleiben oder aktiv werden und mit der Produktion neuer HIV-Partikel beginnen, insbesondere wenn die antiretrovirale Therapie abgebrochen wird.

CD4+ T-Zellen (auch als T-Helferzellen bekannt) sind Immunzellen, die Antigene, körperfremde Eindringlinge wie Bakterien und Viren, erkennen; stimulieren die Antikörperproduktion durch einen anderen Typ von Immunzellen, die B-Zellen; und helfen einem dritten Typ von Immunzellen, der CD8+-T-Zelle (auch bekannt als Killer-T-Zelle), Antigene anzugreifen und aus dem Körper zu entfernen.

CD4+ T-Zellen mit ruhenden HIV-Proviren erschweren die Ausrottung des Virus aus dem Körper, da immer die Möglichkeit einer erneuten HIV-Infektion besteht. Für uns ist es von entscheidender Bedeutung zu erfahren, warum es bei dem Patienten, der eine Chemotherapie erhielt, deutlich weniger klonal expandierte, infizierte CD4+ T-Zellen gab. Wenn wir den Mechanismus, durch den das geschah, verstehen können, lässt sich daraus vielleicht ein Mittel zur Heilung von HIV entwickeln.“

Joel Blankson, MD, Ph.D., Co-Senior-Autor der Studie, Professor für Medizin, Johns Hopkins University School of Medicine

Laut Blankson erhielt der Patient in der JCI-Studie zwei Chemotherapeutika gegen metastasierten Lungenkrebs: Paclitaxel und Carboplatin. „Wir vermuten, dass die HIV-infizierten CD4+-T-Zellen möglicherweise sehr anfällig für diese Medikamente waren und bei dem Patienten an der Vermehrung gehindert wurden“, sagt Blankson. „Unser Experiment sollte herausfinden, ob das wirklich passiert ist.“

In der JCI-Studie untersuchten die Forscher einen HIV-infizierten CD4+-T-Zellklon des Patienten, eine Zelle, in deren Genom ein aktives, replikationskompetentes (in der Lage, andere T-Zellen zu infizieren) Provirus integriert ist. Sie stimulierten die Klone mit dem zugehörigen Peptid der T-Zelle, einem Teil des HIV-Proteins, das die infizierte T-Zelle aktiviert und die Proliferation ermöglicht.

„Wir behandelten die stimulierten T-Zellen in einer Versuchsgruppe mit Paclitaxel und Carboplatin und in einer anderen Versuchsgruppe mit einem antiproliferativen Medikament, Mycophenolatmofetil, während wir die stimulierten Klone in der Kontrollgruppe unbehandelt ließen“, sagt Blankson. „Die unbehandelten infizierten Klone vermehrten sich weiter, die behandelten infizierten jedoch nicht. Das war ein bedeutender Befund, denn er deutet auf ein Mittel hin, mit dem infizierte Zellen selektiv eliminiert werden könnten.“

Da dieses Phänomen nur bei T-Zell-Klonen eines Patienten beobachtet wurde, plant Blankson, sein Team die HIV-Eliminierungsfähigkeit von CD4+ T-Zellen anderer Menschen mit HIV zu untersuchen.

„Wir vermuten, dass der Grund dafür, dass die von uns untersuchten infizierten T-Zell-Klone so anfällig für Chemotherapie und das antiproliferative Medikament waren, darin liegt, dass sie auf häufige Proliferation angewiesen sind, um im Körper zu verbleiben“, sagt der Co-Autor der Studie, Francesco Simonetti, MBCh.B, Ph.D., Assistenzprofessor für Medizin an der Johns Hopkins University School of Medicine. „Der Nachweis, dass dies auch bei anderen HIV-infizierten Menschen geschieht, wird den Beweis liefern, dass dieser Verdacht richtig ist, und wiederum die zukünftige Forschung auf HIV-Heilungsstrategien lenken.“

„Ein wesentlicher Vorteil eines solchen Ansatzes besteht darin, dass er infizierte T-Zellen eliminieren kann, ohne sich mit anderen Mechanismen auseinandersetzen zu müssen, die es HIV ermöglichen, im Körper zu persistieren“, sagt Simonetti.

Zu den Mitgliedern des Forschungsteams der Johns Hopkins University School of Medicine gehören neben Blankson Tyler Beckley, Studienleiter Filippo Dragoni, Isha Gurumurthy, Kellie Smith und Joel Sop.

Die Bundesfinanzierung für die Studie umfasst die Unterstützung des Direktors des Office of the National Institutes of Health (NIH), den Zuschuss DP5OD031834 vom National Institute of Dental and Craniofacial Research am NIH, den Zuschuss UM1AI164566 vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases am NIH sowie die NIH-Zuschüsse R01AI140789 und R21AI172542.

Die nichtstaatliche Unterstützung für die Studie umfasst Zuschüsse des Johns Hopkins University Center for AIDS Research, der Vivien Thomas Scholars Initiative, des Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, der Mark Foundation for Cancer Research und des Cancer Research Institute.

Simonetti erhielt Zahlungen von Gilead Sciences für die Teilnahme an wissenschaftlichen Tagungen. Smith ist Erfinder einer Untergruppe von Technologien im Zusammenhang mit dem in der Arbeit beschriebenen FEST-Assay, erhält Forschungsunterstützung von AbbVie und Bristol-Myers Squibb und besitzt die Gründerbeteiligung an Clamp Therapeutics.

Quellen: