Discovery erklärt, warum Menschen mit IBD ein höheres Risiko für Darmkrebs haben

Eine Kette von Immunreaktionen im Darm – angetrieben durch ein wichtiges Signalprotein und einen Anstieg weißer Blutkörperchen aus dem Knochenmark – könnte laut einer präklinischen Studie von Forschern von Weill Cornell Medicine erklären, warum Menschen mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) ein höheres Risiko für Darmkrebs haben. Die Ergebnisse weisen auf neue Möglichkeiten zur Diagnose, Überwachung und Behandlung von IBD hin.

Die Studie begann mit einem Schwerpunkt auf TL1A, einem entzündungsfördernden Immunsignalprotein, von dem bekannt ist, dass es mit IBD und Darmkrebs in Zusammenhang steht. Experimentelle Medikamente, die die TL1A-Aktivität blockieren, haben sich in klinischen Studien als vielversprechend gegen IBD erwiesen, aber wie das Signalprotein die Krankheit und die damit verbundenen Tumoren fördert, war unklar. Die am 22. Januar in Immunity veröffentlichte Studie zeigt, dass TL1A in einem Tiermodell einen Großteil seiner Wirkung über Immunzellen im Darm, sogenannte ILC3s, entfaltet. Wenn diese Zellen durch TL1A aktiviert werden, rufen sie eine Welle weißer Blutkörperchen, sogenannte Neutrophile, aus dem Knochenmark hervor und programmieren sie auf eine Weise um, die die Tumorbildung wirksam fördert.

Diese Ergebnisse sind angesichts des großen Interesses der medizinischen Fachwelt wichtig, die Rolle von TL1A bei IBD und seine potenzielle Rolle bei damit verbundenen Darmkrebsarten zu verstehen – für die wir nur wenige Strategien zur Minderung des Krebsrisikos hatten.“

Dr. Randy Longman, leitender Autor der Studie, Direktor des Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Disease am Weill Cornell Medicine und NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center und außerordentlicher Professor für Medizin, Weill Cornell Medicine

IBD, zu dem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören, ist durch eine chronische Darmentzündung gekennzeichnet. Nach Angaben der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten leiden zwischen 2,4 und 3,1 Millionen Amerikaner an dieser Krankheit. IBD erhöht das Risiko für andere Autoimmun- und Entzündungserkrankungen und erhöht das Risiko für Darmkrebs, der tendenziell in jüngeren Jahren auftritt und bei Patienten mit dieser Erkrankung zu schlechteren Ergebnissen führt, erheblich.

In der Studie entdeckte Dr. Longmans Team, dass TL1A, das hauptsächlich von anderen Immunzellen im IBD-Darm produziert wird, das Tumorwachstum hauptsächlich durch im Darm ansässige ILC3-Zellen ankurbelt. Bei Aktivierung durch TL1A sezernieren diese Zellen einen Blutzellwachstumsfaktor namens Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF). Dies wiederum löst einen Prozess aus, der als „Notfallgranulopoese“ bezeichnet wird – ein Ausbruch der Produktion neuer Neutrophilen im Knochenmark –, gefolgt vom Zustrom der Neutrophilen in den Darm. In Mausmodellen für Darmkrebs reichte die Zugabe solcher Neutrophilen aus, um die Tumorentwicklung zu fördern.

Neutrophile können kolorektale Tumoren fördern, indem sie hochreaktive Moleküle absondern, die die DNA in Darmzellen schädigen können. Das Team fand jedoch heraus, dass die Darm-ILC3s auch ein charakteristisches Muster der Genaktivität in den Neutrophilen induzieren, einschließlich einer erhöhten Expression von Genen, von denen bekannt ist, dass sie die Entstehung und das Wachstum von Tumoren fördern. Die Forscher beobachteten ein ähnliches Genaktivitätsmuster in Proben von von Kolitis betroffenem Darmgewebe von Patienten mit IBD, und diese tumorfördernde Signatur war bei Patienten, die eine experimentelle TL1A-blockierende Behandlung erhielten, weniger offensichtlich.

Die Ergebnisse legen nahe, dass nicht nur TL1A, sondern auch ILC3s, GM-CSF und ILC3-beschworene Neutrophile Ziele in zukünftigen Strategien zur Behandlung von IBD und zur Vorbeugung damit verbundener kolorektaler Tumoren sein könnten.

„Ich denke, es wird für Kliniker im IBD-Bereich spannend sein zu wissen, dass hier ein systemischer Prozess am Werk ist, der sowohl den Darm als auch das Knochenmark betrifft und das Potenzial hat, die Präzisionsmedizin bei IBD voranzutreiben“, sagte die Erstautorin der Studie, Dr. Sílvia Pires, Dozentin für biomedizinische Wissenschaften in der Medizin und Mitglied des Longman Laboratory.

Das Team führt nun weitere Studien zu diesem Zellkommunikationsweg im Zusammenhang mit Darmentzündungen durch, einschließlich der möglichen frühen Rolle einer gelegentlichen GM-CSF-Exposition bei der Sensibilisierung von Knochenmarkszellen, sodass IBD immer wahrscheinlicher wird.

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