Neuartiger Ansatz deckt mögliche Medikamente auf, die auf spezifische Zellziele zur Behandlung von Glioblastom abzielen.

Forschungsansatz zur Behandlung von Glioblastomen

Wissenschaftler haben einen neuen rechnergestützten Ansatz entwickelt, der mögliche Medikamente für spezifische zelluläre Ziele zur Behandlung von Glioblastomen, einem tödlichen Gehirntumor, aufdeckt. Dieser Ansatz ermöglicht es, effektivere Behandlungscombinationen zu prognostizieren, um die Krankheit individuell zu bekämpfen. Diese labor- und rechnergestützte Forschungsarbeit wurde von Wissenschaftlern des Lombardi Comprehensive Cancer Center der Georgetown University geleitet.

„Die zellulären Ziele, die wir identifiziert haben, könnten der Schlüssel sein, um eine Krankheit effektiv zu bekämpfen, für die in den letzten zwei Jahrzehnten nur ein neues zielgerichtetes Medikament zugelassen wurde.“

Nagi G. Ayad, PhD, Hauptautor, stellvertretender Direktor für translationale Forschung und Professor für Onkologie am Georgetown Lombardi

„Obwohl sich diese Forschung auf Glioblastome konzentrierte, glauben wir, dass unser Rahmenwerk und unsere Algorithmen auch für viele andere Krebserkrankungen und Krankheiten nützlich sein werden“, fügt Robert K. Suter, PhD, Hauptautor und Assistenzprofessor ebenfalls am Georgetown Lombardi, hinzu.

Die Ergebnisse erscheinen am Monat Tag, 2026, in Nature Communications.

Herausforderungen bei der Behandlung von Glioblastomen

Bei Glioblastomen und anderen Krebserkrankungen variieren die Tumorzellen stark, selbst innerhalb eines kleinen Tumors. Die Tumorzellen passen sich ständig an, indem sie Gene aktivieren oder stilllegen, um sich an die Umgebung anzupassen. Diese variablen Zellzustände stellen bewegliche Ziele im Kontext der Behandlung dieser Krebserkrankungen dar, was sie äußerst schwer zu behandeln macht.

Glioblastom ist der häufigste bösartige Gehirntumor bei Erwachsenen, mit einer medianen Überlebenszeit von nur 15 Monaten. Jedes Jahr sterben in den USA über 10.000 Menschen an dieser Krankheit, und nur 7 Prozent der Menschen mit Glioblastom leben länger als 5 Jahre nach der Diagnose.

Entwicklung einer Prognoseplattform für Medikamente

Um wirksame Medikamente gegen die heterogene und sich ständig verändernde Mischung von Krebszellen bei Glioblastomen zu identifizieren, mussten die Forscher eine Plattform entwickeln, die die unterschiedlichen Empfindlichkeiten und Resistenzen der verschiedenen Zelltypen gegenüber verschiedenen möglichen Behandlungen vorhersagen kann.

Zu diesem Zweck haben sie scFOCAL (Single-Cell Framework for -Omics Connectivity and Analysis via L1000) entwickelt, ein Programm, das die RNA-Sequenzierungsinformationen von einzelnen Zellen neu diagnostizierter und rezidivierter Glioblastomtumoren nutzt, um vorherzusagen, wie diese Tumoren auf verschiedene Behandlungen reagieren werden. Sie konnten Verbindungen identifizieren, die den Genexpressionssignaturen verschiedener Glioblastomzellzustände entgegenwirken und diese Fähigkeit nutzen, um therapeutische Kombinationen vorherzusagen, die gut zusammenwirken könnten, um die variable Tumorzelllandschaft anzuvisieren.

Der Fokus auf RNA statt DNA

Ein Schlüssel zu ihren Entdeckungen war der Fokus auf RNA anstelle von DNA. Das Verständnis des Transkriptionsprofils oder der RNA-Level in einer Tumorzelle ermöglichte den Forschern, besser zu verstehen, was eine Zelle in einem bestimmten Moment tut, und Vorhersagen darüber zu treffen, welche Medikamente zu einem bestimmten Zeitpunkt eingesetzt werden können. Dies ist viel schwieriger zu bewerkstelligen, wenn man sich auf DNA-Daten stützt, da sich DNA nur sehr wenig über die Zeit verändert, sagt Ayad.

Datenbank und Analyse zur Identifizierung von Arzneimitteln

Für ihre Analysen konnten die Forscher Informationen aus einem umfangreichen Arzneimittelarchiv, der NIH LINCS (Library for Integrated Network-based Cellular Signatures) L1000, abrufen und diese Informationen nutzen, um Genexpressionssignaturen für jedes Molekül in dem Datensatz abzuleiten. Obwohl die LINCS L1000-Molekülbibliothek nicht vollständig ist, stellen die Forscher fest, dass sie aus Molekülen, die in einer Bibliotheksuche priorisiert wurden, extrapolieren können, um Moleküle von Interesse mit ähnlichen Eigenschaften zu identifizieren und dann neue Medikamente basierend auf diesen Eigenschaften zu synthetisieren.

Erweiterung des Forschungsrahmenwerks

„Wir erweitern unser Rahmenwerk und unsere Forschung, um Vorhersagen darüber zu treffen, wie man mehrere Zelltypen manipulieren kann. Wir möchten kleine Moleküle identifizieren, die andere Zelltypen, die innerhalb von Tumoren aktiv sind, in günstigere Genexpressionszustände drängen“, erklärt Suter. Er merkt auch an, dass in Zukunft ein Rahmen wie scFOCAL verwendet werden könnte, um Abfolgen von Behandlungen zu identifizieren, bei denen ein Medikament zuerst verwendet wird, der Tumor reagiert und einen neuen Zustand annimmt, was eine zweite oder sogar dritte Behandlungssequenz zur Folge haben könnte, um mit der sich verändernden Tumorlandschaft Schritt zu halten.

„Diese Arbeit hat enorm von engen Kooperationen mit Kollegen profitiert, die Neuro-Onkologen und Neurochirurgen sind. Einige dieser Kollegen haben vorgeschlagen, klinische Studien basierend auf unseren Erkenntnissen zu entwerfen. Je mehr Daten wir von Patienten haben, desto robuster werden unsere Vorhersagen sein, daher werden diese Kooperationen entscheidend für die Gestaltung zukünftiger klinischer Studien sein“, schlussfolgert Ayad.

Ayad und Suter sind die Mitbegründer von urheberrechtlich geschützter Software und Algorithmen, die im Besitz der Georgetown University in Verbindung mit der beschriebenen Technologie stehen. Die anderen Mitautoren berichten von keinen weiteren finanziellen Interessen.

Zusätzlich zu Ayad und Suter gehören zu den weiteren Autoren am Lombardi: Anna M. Jermakowicz, Rithvik Veeramachaneni, Matthew D’Antuono, Longwei Zhang, Rishika Chowdary, Simon Kaeppeli, Madison Sharp, Grace Baker, Luz Ruiz und Pravallika Palwai; Vasileios Stathias, Winston Walters, Maria Cepero, Sion L. Williams, Michael E. Ivan, Ricardo J. Komotar, Macarena I. De La Fuente und Stephan C. Schürer sind an der University of Miami Miller School of Medicine, Miami; Danielle Burgenske und Jann N. Sarkaria sind an der Mayo Clinic, Rochester, MN. Edward B Reilly, Anatol Oleksijew und Mark G. Anderson sind bei AbbVie, Oncology Discovery, North Chicago, IL; Gregory Stein ist bei Curtana Pharmaceuticals, Inc., Austin, TX; Alexandre Wojcinski und Santosh Kesari sind am Pacific Neuroscience Institute und am Saint John’s Cancer Institute, Providence Health System, Santa Monica, CA.

Diese Arbeit wurde durch NIH-Stipendien (RM1NS13303, P30CA051008, P30CA240139 und U54HL127624) unterstützt. Weitere Unterstützung kam von Bellringer sowie einem Forschungsstipendium der American Cancer Society (IRG-23-1156148-27-IRG). Diese Arbeit nutzte Jetstream2 an der Indiana University, das durch Stipendien der National Science Foundation (2138259, 2138286, 2138307, 2137603 und 2138296) unterstützt wird.

Quellen: