Pitavastatin zeigt vielversprechende Ansätze zur Überwindung der Chemotherapie-Resistenz bei dreifach negativem Brustkrebs.

Triple-negativer Brustkrebs und neue Behandlungsmöglichkeiten

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) gehört zu den aggressivsten Arten des Brustkrebses. Er hat keine Rezeptoren für Östrogen, Progesteron oder HER2, was bedeutet, dass er hauptsächlich auf zytotoxische Chemotherapie angewiesen ist. Trotz anfänglicher Ansprechrate erleben viele Patienten eine schnelle Rückkehr der Krankheit. Dies wird durch Krebsstammzellen verursacht, die die Chemotherapie überleben und Metastasen bilden.

Neue Forschungsergebnisse

Um diesem unerfüllten Bedarf gerecht zu werden, haben Forscher unter der Leitung von Professor Jae Hong Seo von der Korea University herausgefunden, dass Pitavastatin, ein häufig verschriebenes cholesterinsenkendes Medikament, direkt das anti-apoptotische Protein Mcl-1 hemmen kann. Dieses Protein spielt eine Schlüsselrolle beim Überleben, der „Stammzellenähnlichkeit“ und der Resistenz gegenüber Paclitaxel in TNBC-Zellen. Diese Ergebnisse wurden in einer Fachzeitschrift veröffentlicht.

„Wir berichten erstmals, dass Pitavastatin ein direkter Hemmer von Mcl-1 ist und die Heterogenität in TNBC-Zellen durch die Unterdrückung von Eigenschaften, die Stammzellen ähneln, zielt, wodurch eine Fernmetastasierung verhindert und der Widerstand gegen Paclitaxel verringert wird“, kommentierte Prof. Seo.

Wie funktioniert Pitavastatin?

Durch molekulare Docking-Methoden und biophysikalische Tests stellte das Team fest, dass Pitavastatin spezifisch an eine bestimmte Stelle von Mcl-1 bindet. Dies destabilisiert das Protein und führt zu Funktionsstörungen in den Mitochondrien, den „Kraftwerken“ der Zelle. Diese Inhibition löst eine Kaskade von Schäden in den Mitochondrien aus, die letztendlich den Zelltod einleitet.

• Die Eigenschaften von Krebs-Stammzellen wurden durch Pitavastatin effektiv verringert.
• Die Bildung von Zellverbänden (Mammosphären) wurde stark gehemmt.
• In von Patienten stammenden TNBC-Organoiden verringerte sich die Größe und Lebensfähigkeit.

Tierversuche mit Pitavastatin

In Mausmodellen, die auf Stammzellen basieren, reduzierte Pitavastatin signifikant das Tumorwachstum, die Bildung neuer Blutgefäße und die Lungenmetastasen, ohne dabei Organschäden oder signifikante Gewichtsverluste zu verursachen. Im Tumorgewebe konnte eine deutliche Verringerung des Wachstumsmarkers Ki-67 und eine Zunahme des Zelltodes festgestellt werden.

Wirksamkeit gegen resistente Zellen

Bei Paclitaxel-resistenten TNBC-Zellen, die hohe Mcl-1-Werte aufweisen, erwies sich Pitavastatin als sehr wirksam. Das Medikament reduzierte die Mcl-1- und Bcl-2-Werte, unterdrückte die Aktivierung von STAT3 und stellte den mitochondriale Zelltod wieder her. In resistenten Zellverbänden konnte Pitavastatin die Häufigkeit von Krebs-Stammzellen beseitigen und die Metastasierung in die Lunge verhindern.

Schlussfolgerung

Die Studie zeigt eine vielversprechende Möglichkeit zur Wiederverwendung eines Medikaments: ein gut etabliertes Medikament zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das starke anti-tumorale und anti-metastatische Aktivitäten in einer sehr gefährlichen Brustkrebsunterart zeigt. Mit seinem bekannten Sicherheitsprofil und der gezielten Wirkung auf Mcl-1 hat Pitavastatin das Potenzial für eine schnelle klinische Anwendung zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Chemotherapie-resistentem TNBC.

Quellen: