Die Sequenzierung des gesamten Genoms verbessert die Vorhersage der Behandlung mit PARP-Inhibitoren

Laut einer von Weill Cornell Medicine und NewYork-Presbyterian-Forschern durchgeführten Studie ist ein Ansatz zur Sequenzierung des gesamten Genoms im Vergleich zu aktuellen kommerziellen Methoden vielversprechend, um mehr Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich von PARP-Inhibitor-Krebsbehandlungen profitieren. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Weiterentwicklung dieses Ansatzes sinnvoll ist.

In der Studie, veröffentlicht am 12. Januar in KommunikationsmedizinIm Rahmen einer Präzisionsmedizin-Initiative von Weill Cornell, NewYork-Presbyterian und Illumina, Inc., einem Biotechnologieunternehmen, das für seine DNA-Sequenzierungstechnologie bekannt ist, führten die Forscher eine Analyse der Gesamtgenomsequenzierung an Hunderten von Tumorproben durch, die mit Einverständniserklärung entnommen wurden. Mithilfe der Ergebnisse trainierten und validierten sie einen Algorithmus, der einen homologen Rekombinationsmangel, eine Art DNA-Reparaturdefekt, erkennt. Tumore mit diesem Defekt sind anfällig für PARP-Inhibitoren, die die DNA-Reparatur weiter stören und dazu führen, dass Krebszellen DNA-Schäden anhäufen und absterben. Chemotherapien auf Platinbasis, die auch die DNA schädigen, wirken in diesen Fällen tendenziell besser. Ein erster Test deutete darauf hin, dass der Algorithmus im Vergleich zu bestehenden Methoden bei der Vorhersage des Ansprechens auf die PARP-Inhibitor-Behandlung genauer ist.

„Eine umfassende Analyse des gesamten Genoms hat Vorteile gegenüber herkömmlichen, gezielten Nachweisstrategien zur Vorhersage eines homologen Rekombinationsmangels.“

Dr. Juan Miguel Mosquera, leitender Autor der Studie, Professor für Pathologie und Labormedizin und Direktor der Forschungspathologie am Englander Institute for Precision Medicine in Weill Cornell und Pathologe am NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center

Dr. Mosquera ist außerdem Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center in Weill Cornell.

Die Studie war eine Zusammenarbeit mit dem medizinischen Diagnostikunternehmen Isabl, Inc.

Bisher haben sich Kliniker vor allem darauf konzentriert BRCA1 Und BRCA2 Mutationen, die häufigsten Auslöser dieses DNA-Reparaturdefekts, um festzustellen, ob Patienten von PARP-Inhibitoren profitieren. Diese Mutationen treten am häufigsten bei Patienten mit Brust-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebs auf. Untersuchungen zeigen jedoch, dass auch viele andere Genmutationen diesen Reparaturprozess stören können – und in den letzten Jahren ist die Sequenzierung des gesamten Genoms, mit der diese umfassenderen Veränderungen erkannt werden können, für den routinemäßigen Einsatz erschwinglich geworden.

Das Team verwendete 305 Proben von Weill Cornell- und NewYork-Presbyterian-Patienten mit verschiedenen Krebsarten, um einen von Isabl entwickelten Algorithmus zu trainieren. Der Algorithmus sucht nach einer genomweiten Vielfalt von DNA-Defekten, von denen bekannt ist, dass sie mit einem Mangel an homologer Rekombinationsreparatur verbunden sind. Anschließend validierten sie den Algorithmus anhand einer Kohorte von 556 Krebsarten und testeten ihn anhand weiterer 212 Tumorproben mit kommerziellen Methoden.

Der Algorithmus erkannte den DNA-Reparaturmangel in vielen Proben, darunter 21 % der Brusttumoren, 20 % der Bauchspeicheldrüsen- und Gallengangstumoren und 17 % der gynäkologischen Tumoren. Bemerkenswerterweise handelte es sich bei 24 % der aufgedeckten Fälle nicht um eine Beteiligung BRCA1 oder BRCA2 Mutationen, die die Vielfalt der zugrunde liegenden genetischen Mutationen hervorheben.

In mehreren Fällen schien der Algorithmus „falsch negative“ und „falsch positive“ Vorhersagen der kommerziellen Methode zu kennzeichnen, die nicht mit den Patientenergebnissen übereinstimmten.

Das Team plant, größere Studien zum neuen Erkennungsalgorithmus als allgemeines Instrument zur Steuerung der Krebsbehandlung durchzuführen.

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